Иммунология старения
Профессор Л. Серова, заместитель директора по науке Российского НИИ геронтологии МЗ РФ
Во всем мире проблемы старения становятся все более актуальными и в медицинском, и в социальном аспектах: по данным ВОЗ число лиц пожилого и старческого возраста неуклонно растет.
Связь широкого круга возрастных патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к предположению, что старение ее может ограничивать продолжительность жизни. Однако хотя существует множество экспериментальных и клинических исследований, демонстрирующих возрастное истощение иммунной системы, этого еще недостаточно для объяснения всех проявлений старения.
Вместе с тем одной из основных причин старения считают нарушения в функционировании иммунной системы как в целом, так и в отдельных ее звеньях. С нарушениями работы именно иммунной системы ассоциируются многие заболевания пожилого и старческого возраста, к которым прежде всего относятся аутоиммунные заболевания, опухоли, болезни суставов, почек, амилоидоз, патология сердечно-сосудистой системы, инфекционные заболевания.
Изменения в работе иммунной системы начинаются задолго до каких либо проявлений старения организма. Однако остается неясным, какой процесс первичен: болезни вызывают снижение иммунореактивности организма или возрастное ослабление функций иммунной системы способствует развитию болезней. Поэтому выявление иммунных нарушений наиболее перспективно в плане коррекции аутоиммунных и других возрастных изменений.
Известно, что иммунный ответ контролируется генами иммунного ответа. Нормальная иммунная реакция и ненарушенная генетическая регуляция иммунореактивности - необходимое условие устойчивости к болезням и старению. Накоплены данные об участии генов системы гистосовместимости в регуляции иммунореактивности и об их связи с патологией. Набор антигенов каждой особи строго индивидуален, фенотип человека определяет особенности функционирования многих органов и систем, а возможно, и в целом общеповеденческую реакцию при взаимодействии с окружающей средой. Выявлена связь комплекса гистосовместимости с чувствительностью к вирусным инфекциям, опухолям и аутоиммуным заболеваниям. Интерес представляет связь комплекса гистосовместимости HLA c рядом патологических состояний, из которых можно выделить следующие группы: артропатии, связанные с HLA-В27 (анкилозирующий спондиллит, реактивный артрит и острый передний увеит); иммунопатии, связанные с HLA-В8 и DR3 (ювенильный диабет, миастения гравис, целиакия, гипертиформный дерматит, аддисонова болезнь, тиреотоксикоз); заболевания, связанные с фенотипом HLA-В7, DR2 (множественный склероз, недостаточность С4 компонента комплемента). Следует отметить, что выявлена связь между маркерами гистосовместимости и продолжительностью жизни.
Исследования показали, что в различных возрастных группах набор антигенов гистосовместимости отличается, в основном, за счет редко встречающихся антигенов и те, которые ассоциированы с предрасположенностью к пиогенной инфекции, в старших возрастных группах встречались реже, а ассоциированные с аутоиммунными заболеваниями - значительно чаще. Все большее число исследователей склоняются к тому, что продолжительность жизни определяется генетически, а различия между максимальной и средней ее продолжительностью в пределах вида в значительной степени отражают влияние окружающей среды.
В подтверждение генетической теории старения авторы приводят исследования монозиготных и дизиготных близнецов из семей с малой и большой продолжительностью жизни родителей. Оказалось, что различие в продолжительности жизни у пары монозиготных близнецов меньше, чем у дизиготных. Средняя продолжительность жизни лиц, родители которых жили долго, была больше, чем у потомков родителей с меньшей продолжительностью жизни; одна и та же причина смерти у монозиготных близнецов встречалась примерно в 2 раза чаще, чем у дизиготных.
На возрастные ослабления функций иммунной системы влияют как экзогенные, так и эндогенные факторы: изменение клеточного окружения (нарушения нейрогуморального равновесия), изменения самих клеток иммунной системы. Многими исследователями старость рассматривается как Т-иммунодефицит, при этом отмечается достаточно высокий уровень иммунологической резистентности, т.е. можно говорить о сбалансированном Т-иммунодефиците. Результаты исследований свидетельствуют о том, что характерные для старения изменения в популяции Т-клеток обусловлены возрастной инволюцией тимуса.
Доказательством служат следующие факты:
-
ослабление Т-зависимых иммунных функций совпадает с началом инволюции тимуса. С этим ослаблением связано повышение восприимчивости к некоторым инфекциям и склонность к аутоиммунным реакциям;
-
иммунодефицит и аутоиммунитет у мышей, тимэктомированных при рождении, удается предотвратить путем пересадки им сингенного тимуса от молодых животных;
-
больные с первичным иммунодефицитом чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, у них чаще возникают злокачественные новообразования;
-
способность тимуса влиять на дифференцировку и созревание Т-клеток с возрастом уменьшается
Характерным для старения является уменьшение количества Т-лимфоцитов. Однако иногда общее количество клеток может и не меняться, но увеличивается количество молчащих, невостребованных клеток, что связано со снижением активности рецепторного аппарата клетки. Старение характеризуется более выраженным снижением уровня популяции Т-супрессоров (CD 8+клеток) и менее выраженным - Т-хелперов (CD4+ клеток). Обнаруживаются определенные особенности внутри популяций Т-хелперов у пожилых, в частности, наблюдается дефицит Т-клеток памяти.
Снижение активности Т-клеток при старении, по-видимому, является следствием генетически запрограммированной инволюции функции тимуса. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, это главное возрастное изменение иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они служат источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижается синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин. Во всех случаях снижение эндокринной активности тимуса играет патогенную роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная гормонотерапия способна восстановить различные иммунные функции в старости. По мере возрастной инволюции тимус утрачивает свою способность трансформировать клетки предшественники в зрелые Т-лимфоциты. Возможно, что и снижение активности разных субпопуляций Т-лимфоцитов находится под генетическим контролем. Эти данные указывают на то, что на процесс старения звеньев иммунной системы существенное влияние должны оказывать факторы, регулирующие инволюцию тимуса. Поскольку обусловленный Т-клетками иммунитет важен для защиты от опухолей и инфекций, поддержания толерантности к "своему", нормальной регуляции иммунного ответа, то можно считать, что запрограммированная инволюция функции тимуса играет существенную роль в патогенезе старения.
Что касается функциональных изменений, то они отмечены на различных уровнях. Способность к пролиферации Т-клеток от старых индивидуумов, как правило, снижена, невзирая на примененную стимуляцию (антигенами, митогенами), происходит как снижение числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременное истощение мощности клона отвечающих клеток.
C увеличением возраста прогрессивно снижается концентрация глюкокортикоидных рецепторов в селезенке. Это изменение может зависеть или от связанной с возрастом модификации соотношения между различными подвидами лимфоидных клеток, несущих различные плотности рецепторов, или от естественной неспособности стареющих клеток поддерживать адекватный обмен рецепторных молекул. По мере старения обнаруживаются также изменения рецепторов гормонов относительно низкой молекулярной массы, расположенных в мембранах лимфоидных клеток, хотя это больше связано с нарушением сигнальных проводящих систем. Было показано, что количество рецепторных молекул с возрастом снижается, в то время как их аффинные свойства не меняются. Возможно, что в стареющей популяции с измененной функцией иммунной системы присутствие в пище иммуномодуляторов усиливает дисфункцию иммунной системы, делая стариков более подверженными болезням, связанным с возрастом.
Однако влияние инволюционных процессов в тимусе не ограничивается только Т-клеточным звеном иммунитета, они захватывают и В-клеточное звено - как путем взаимодействия клеток в иммунном ответе, так и путем влияния на формирование В-клеток из их предшественников в костном мозге, в отдельных случаях В-клеточный иммунодефицит зависит от внутренних дефектов самих В-клеток. Возрастные изменения гуморального иммунитета выявляются труднее. Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей в эксперименте, характерной для стареющих индивидов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Есть также доказательства, что старение действует на скорость продукции антител с помощью активированных В-клеток.
Результаты собственных исследований и литературные данные свидетельствуют о снижении экспрессии антигенов гистосовместимости на Т-лимфоцитах, что обусловливает снижение распознавания аллоантигенов и дальнейшей передачи информации, необходимой для элиминации антигена и антителопродукции. При старении организма уменьшается число Т-лимфоцитов, наряду с этим изменяются функции, опосредованные Т-лимфоцитами: снижается способность Т-клеток продуцировать интерлейкин-2, нарушается активность реакции на митогены. Отмечено также уменьшение и снижение потенций Т-лимфоцитов, что сопряжено с уменьшением плотности распределения специфических рецепторов на их поверхности. Ослабление процесса переработки антигена снижает способность организма распознавать и давать ответ на малые антигены, каковыми являются аллоантигены "малых" эритроцитарных систем и ряда других клеток крови. С изменением иммунного ответа связано и уменьшение титра естественных изогемагглютининов.
Все изложенное объясняет причины некоторой арективности организма в пожилом возрасте в ответ на гемотрансфузионную терапию и вместе с тем требует более углубленных исследований при подборе доноров в случае необходимости интенсивной гемотрансфузионной терапии.
В процессе старения ослабевает не только клеточное звено иммунитета, но и гуморальный иммунный ответ как на аутологичные, так и на экзогенные антигены, в чем непосредственно принимают участие разные классы иммуноглобулинов. С возрастом развивается дисбаланс иммуноглобулинов. Однозначным при старении является снижение в крови концентрации IgM, т.е. снижен первичный гуморальный ответ. Содержание IgG и IgA имеет тенденцию к увеличению. При наличии инфекционного процесса особенно возрастает концентрация IgA. Дисбаланс иммуноглобулинов указывает на снижение противомикробной защиты, с этим связано повышение восприимчивости к инфекциям у людей пожилого и старческого возраста.
Имеются сведения о снижении концентрации лизоцима, активности b-лизина и содержания С3-компонента комплемента у пожилых лиц. Изменения в макрофагальной системе при старении связаны со снижением миграционной способности клеток, с уменьшением числа активных клеток, со снижением интенсивности поглощения и разрушения захваченного материала, т.е. снижением поглотительной и переваривающей способности макрофагов.
Для пожилого и старческого возраста характерно снижение не только противомикробного иммунитета, но и противовирусной и противоопухолевой защиты, что связано непосредственно с реакциями клеточного иммунитета, в которых принимают участие естественные киллеры (ЕК-клетки). При старении меняется количественное содержание клеток киллеров, оно может как увеличиваться, так и снижаться. Функциональная же их активность после 70 лет, как правило, снижается. Лишь у долгожителей отмечается вновь возрастание активности ЕК-клеток, берущих на себя реакции клеточного иммунитета.
Следует отметить, что все процессы, связанные с пролиферацией, образованием цитокинов, лимфокинов, при старении нарушаются. Это следствие не только снижения Т-клеточного и В-клеточного иммунного ответа, но и нарушения взаимодействия между Т- и В-клетками, что сопровождается изменением спектра вырабатываемых цитокинов, нарушением созревания иммунного ответа, снижением аффинности антител, увеличением перекрестной реактивности, в том числе к собственным антигенам, и ведет как к снижению иммунной реактивности, так и к учащению явлений аутоиммунизации в старших возрастных группах. Нарушение функций тимуса в первую очередь влияет на развитие аутоиммунных процессов.
Существует теория о том, что старение есть аутоиммунный процесс. Одной из существенных причин увеличения частоты случаев аутоиммунной патологии в старости, по-видимому, является функциональное ослабление иммунологического надзора, с одной стороны, и накопление мутантных клеток, несущих чуждые организму антигены, - с другой, что приводит к гиперпродукции аутоантител. Предполагается, что этот феномен является либо компенсаторной реакцией (увеличение выведения продуктов распада), либо нарушением контрольных механизмов иммунной системы в пожилом и старческом возрастах. При этом отмечена более высокая смертность в группе носителей аутоантител широкой специфичности.
Таким образом, в пожилом и старческом возрасте имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение - это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, увядание всех звеньев иммунной системы. Болезни в старости усугубляют характерный для пожилых иммунодефицит. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции. Отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.
При перепечатке, ссылка на Как прожить еще, не умирать обязательна.
Похожие статьи о методах повышения иммунитета:
Народные средства для повышения иммунитета
Иммунная система (иммунитет) - невидимая защита организма
Иммунитет - защита жизни
Главная